Holdings Cofttek kufizuar

CDK & Aurora kinase

CDKI-73 (1421693-22-2)

CDKI-73 është një frenues i fuqishëm CDK9 me Ki të 4 nM. Ajo tregon toksicitet selektiv ndaj qelizave CLL (LD50 = 80 nM) kundrejt qelizave normale B dhe qelizave normale CD34 + (LD50> 20 uM). Ndalimi i CDK9 shkakton apoptozë dhe fuqizon efektin e cisplatinës.

Nuk është menduar për përdorim terapeutik. Vetëm për përdorim kërkimor.

CAS: 1421693-22 2- kategori

CDKI-73 (1421693-22-2) Description

CDKI-73 është një inhibitor i fuqishëm CDK9 me Ki të 4 nM; tregon toksicitet selektiv ndaj qelizave CLL (LD50 = 80 nM) kundrejt qelizave normale B dhe qelizave normale CD34 + (LD50> 20 uM). Vlera IC50: 4 nM / 80 nM (Ki / LD50) [1] Target: Inhibitori CDK9 in vitro: CDKI-73 ishte citotoksik për të gjitha mostrat e testuara CLL (n = 38) me një vlerë mesatare LD50 të 0.08μM ± 0.10 μM pas ekspozimit ndaj drogës për 48h. Në të kundërt, limfocitet normale B (n = 10) dhe CD34 + qelizat e palcës së eshtrave normale (n = 5) ishin dukshëm më pak të ndjeshëm ndaj efekteve citotoksike të CDKI-73. Trajtimi i qelizave CLL me 0.1 μM CDKI-73 për 4h frenoi fosforilimin e cdk9 dhe ser2 të ARN polymerazës II. CDKI-73 shkakton një humbje të shpejtë të proteinës MCL1 dhe kjo ndërmjetësohet nga pengesa të rëndësishme në nivelin e transkriptimit të gjeneve. Megjithatë, ky ndalim nuk është i kufizuar në MCL1 pasi reduktimet e ngjashme në XIAP dhe CCND2 u vunë re gjithashtu pas ekspozimit ndaj CDKI-73 për 4h [1]. CDKI-73 shpejt frenoi aktivitetin qelizor të CDK9 kinazës dhe ulte rregullimin e fosforilacionit RNAPII. CDK9 shRNA u gjet gjithashtu që të reduktonte shprehjen Mnk1. Të dy CDK-73 dhe CDK9 shRNA ulën proteinat anti-apoptotike Mcl-1 dhe Bcl-2 dhe nxitën apoptozën [2]. in vivo: CDKI-73 shfaq një profil të favorshëm farmakokinetik me bioavailability orale të F = 56% pas një doze të vetme bolus intravenoze në 2 mg / kg dhe një dozë orale në 10 mg / kg në minj [1].

Leuçemia akute mieloide (AML) është forma më e zakonshme e leukemisë akute me prognozë afatgjatë të dobët me moshën. Nëntipi më agresiv i AML është MLL-AML që karakterizohet nga translocations e gjenit të leukemisë me origjinë të përzier (MLL) dhe rezistenca ndaj kimioterapisë konvencionale. Kinazina e varur nga ciklin 9 (CDK9) luan një rol vendimtar në transkriptimin onkogjen të drejtuar nga MLL, dhe kështu, aktiviteti i CDK9 është ndaluar si një strategji premtuese për trajtimin e AML. Ne hetuam potencialin terapeutik të CDKI-73, një nga inhibitorët më të fuqishëm të CDK9, kundër një paneli të linjave qelizore AML dhe mostrave të nxjerra nga pacientët 97. CDKI-73 shkaktoi qelizat e kancerit që kalonin apoptozën përmes uljes së transkriptimit të proteinave anti-apoptotike Bcl-2, Mcl-1 dhe XIAP nga targetimi i madh CDK9. Në të kundërt, ajo ishte relativisht e ulët toksike për qelizat e palcës së eshtrave të donatorëve të shëndetshëm. Në modelet MV4-11 të miunit të xenograftit, administrimi oral i CDKI-73 rezultoi në një ndalim të dukshëm të rritjes së tumorit (p <0.0001) dhe zgjatjen e hapësirës së jetës së kafshëve (P <0.001) pa shkaktuar humbje peshe trupore dhe toksicitete të tjera të dukshme. Studimi sugjeron që CDKI-73 mund të zhvillohet si një agjent terapeutik shumë i efektshëm dhe i shpërndarë në mënyrë orale për trajtimin e AML.

CDKI-73 (1421693-22-2) Specifications

Emri i produktit CDKI-73
Sinonime CHEMBL2347597; SCHEMBL15525128; GAIOPWBQKZMUNO-UHFFFAOYSA-N; EX-A2385

CDKI 73; CDKI73

Emri Kimik 3-[[5-fluoro-4-[4-methyl-2-(methylamino)-1,3-thiazol-5-yl]pyrimidin-2-yl]amino]benzenesulfonamide
Pastërti >% 98
Numri CAS 1421693-22 2-
Molekular Fmë formulë C15H15FN6O2S2
Molekular Wtetë 394.443 g / mol
Monoizotopic Mass 394.068 g / mol
Numri MDL N / A
InChIKey GAIOPWBQKZMUNO-UHFFFAOYSA-N
Kodi Inçi InChI=1S/C15H15FN6O2S2/c1-8-13(25-15(18-2)20-8)12-11(16)7-19-14(22-12)21-9-4-3-5-10(6-9)26(17,23)24/h3-7H,1-2H3,(H,18,20)(H2,17,23,24)(H,19,21,22)
SMILES CC1=C(SC(=N1)NC)C2=NC(=NC=C2F)NC3=CC(=CC=C3)S(=O)(=O)N
Formë pluhur
Ngjyra e bardhë
Solubility I tretshëm në DMSO
Storage TPMM. 0 - 4 C për afat të shkurtër (ditë në javë), ose -20 C për afat të gjatë (muaj).
jeta raft > 2 vite nëse ruhen siç duhet
Trajtimi Mbroni nga ajri dhe drita
Aplikacion Frenues CDK9


=

RIDADR NONH për të gjitha llojet e transportit

Referencat:

[1]. Cao S, Yu Y, Chen S, Lei D, Wang S, Pan X, Peng J. Ndalimi i CDK9 shkakton apoptozë dhe fuqizon efektin e cisplatinës në qelizat e karcinomave hipofaringeale. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Jan 22; 482 (4): 536-541. doi: 10.1016 / j.bbrc.2016.11.049. Epub 2016 nëntor 12. PubMed PMID: 27847320.

[2]. Xie S, Jiang H, Zhai XW, Wei F, Wang SD, Ding J, Chen Y. Veprimi antitumor i frenuesit CDK LS-007 si një agjent i vetëm dhe në kombinim me ABT-199 kundër qelizave akute të leuçemisë. Acta Pharmacol Sin. 2016 nëntor; 37 (11): 1481-1489. doi: 10.1038 / aps.2016.49. Epub 2016 gusht 29. PubMed PMID: 27569395; PubMed Qendrore PMCID: PMC5099409.

[3]. Lam F, Abbas AY, Shao H, Teo T, Adams J, Li P, Bradshaw TD, Fischer PM, Walsby E, Pepper C, Chen Y, Ding J, Wang S. Targeting transkriptimin e ARN dhe përkthimin në qelizat e kancerit ovarian me farmakologjike frenues CDKI-73. Oncotarget. 2014 Shtator 15; 5 (17): 7691-704. PubMed PMID: 25277198; PubMed Qendrore PMCID: PMC4202154.

[4]. Walsby E, Pratt G, Shao H, Abbas AY, Fischer PM, Bradshaw TD, Brennan P, Fegan C, Wang S, Piper C. Një inhibitor i ri Cdk9 preferon qelizat tumorale dhe sinergjon me fludarabinë. Oncotarget. 2014 Jan 30; 5 (2): 375-85. PubMed PMID: 24495868; PubMed Qendrore PMCID: PMC3964214.

[5]. Xie S, et al. Veprimi antitumor i frenuesit CDK LS-007 si një agjent i vetëm dhe në kombinim me ABT-199 kundër qelizave akute të leuçemisë. Acta Pharmacol Sin. 2016 nëntor; 37 (11): 1481-1489.

[6]. Lam F, et al. Qëllimi i transkriptimit dhe përkthimit të ARN në qelizat e kancerit ovarian me inhibitorin farmakologjik CDKI-73. Oncotarget. 2014 Shtator 15; 5 (17): 7691-704.