Holdings Cofttek kufizuar

Bcl-2 & P53

A-1210477 (1668553-26-1)

A-1210477 është një inhibitor i fuqishëm dhe selektiv MCL-1 me Ki dhe IC50 të 0.454 nM dhe 26.2 nM, respektivisht,> 100-fish selektiviteti mbi anëtarët e tjerë të familjes Bcl-2 ...

Nuk është menduar për përdorim terapeutik. Vetëm për përdorim kërkimor.

CAS: 1668553-26 1- kategori

A-1210477 (1668553-26-1) Description:

A-1210477 është një inhibitor i fuqishëm dhe selektiv MCL-1. A-1210477 nxit shenjat dalluese të apoptozës së brendshme dhe tregon vrasjen e një agjenti të myelomës të shumëfishtë dhe linjave qelizore të kancerit të mushkërive jo të vogla. A-1210477 synergizes me navitoclax frenues BCL-2 / BCL-XL për të vrarë një shumëllojshmëri të linjave të qelizave të kancerit. A-1210477 është një terapeutik i mundshëm për trajtimin e kancerit. Proteina anti-apoptotike MCL-1 është një rregullator kyç i mbijetesës së qelizave të kancerit dhe një faktor i njohur i rezistencës për inhibitorët e familjes BCL-2 të molekulave të vogla si ABT-263 (navitoclax), duke e bërë atë një objektiv tërheqës terapeutik.

A-1210477 është një inhibitor i efektshëm dhe specifik MCL-1 me një vlerë EC50 nën 5 μmol / L Selektivisht, ajo lidhet me MCL-1 me një afinitet të 0.45 nM.

Në qelizat SVEC të varura MCL-1, trajtimi me A-1210477 në doza të ndryshme, shkaktoi vdekjen e qelizave në një mënyrë të varur nga dozat. SYTOX Përjashtimi i gjelbër dhe imazhet me qeliza të gjalla janë përdorur për të përcaktuar qëndrueshmërinë e qelizave. Në përputhje me fuqinë e shtuar, vdekja e qelizave u shkaktua më shpejt nga A-1210477. Për të shqyrtuar selektivitetin e A-1210477 për targetimin e anëtarëve të familjes Bcl-2, qelizat SVEC të varura nga BcL-xL-, BcL-2- dhe MCL-1 u trajtuan me A-1210477. A-1210477 vrau vetëm qelizat e varur MCL-1. Krahasuar me UMI-77, A-1210477 tregoi potencë dhe specifitet më të madh si një frenues MCL-1, vlera EC50 e UMI-77 është 10 μmol / L. Në qelizat e gjalla, A-1210477 ndërpreu komplekset BIM / MCL-1. Në qelizat e kancerit të varur MCL-1, A-1210477 nxori shenjat dalluese të apoptozës mitokondriale. Në linja qelizore të ndryshme malinje, A-1210477 nxiti apoptosis, duke sinergjizuar me navitoklaaks. Të dhënat gjithashtu tregojnë se A-1210477 ka vepruar përmes një mekanizmi në shënjestër. U shfaq si mimiku i parë i BH3 që synonte MCL-1.

Farmakokinetika e A-1210477 nuk është e favorshme për përdorim in vivo.

A-1210477 (1668553-26-1) Specifications:

Emri i produktit A-1210477
sinonim A-1210477; Një 1210477; A1210477.
Emri Kimik 7-(5-((4-(4-(N,N-dimethylsulfamoyl)piperazin-1-yl)phenoxy)methyl)-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)-1-(2-morpholinoethyl)-3-(3-(naphthalen-1-yloxy)propyl)-1H-indole-2-carboxylic acid
Klasa e drogës
Pastërti > 98% (ose referojuni Certifikatës së Analizës)
Numri CAS 1668553-26 1-
Molekular Fmë formulë C46H55N7O7S
Molekular Wtetë 850.05
Monoizotopic Mass
849.388 g / mol

Numri MDL N / A
InChIKey XMVAWGSQPHFXKU-UHFFFAOYSA-N
Kodi Inçi InChI=1S/C46H55N7O7S/c1-33-43(41(49(4)47-33)32-60-36-19-17-35(18-20-36)51-22-24-52(25-23-51)61(56,57)48(2)3)40-14-8-13-38-39(15-9-29-59-42-16-7-11-34-10-5-6-12-37(34)42)45(46(54)55)53(44(38)40)26-21-50-27-30-58-31-28-50/h5-8,10-14,16-20H,9,15,21-32H2,1-4H3,(H,54,55)
SMILES O=C(C(N1CCN2CCOCC2)=C(CCCOC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3)C5=C1C(C6=C(COC7=CC=C(N8CCN(S(=O)(N(C)C)=O)CC8)C=C7)N(C)N=C6C)=CC=C5)O
Formë Pluhur të ngurta
Ngjyra N / A
Solubility I tretshëm në DMSO, jo në ujë
Storage TPMM. Thatë, errët dhe në 0 - 4 C për afat të shkurtër (ditë në javë) ose -20 C për afat të gjatë (muaj deri në vite).
jeta raft > 2 vite nëse ruhen siç duhet
Trajtimi Mbroni nga ajri dhe lagështia
Aplikacion Në qelizat H929, A-1210477 u lidh selektivisht dhe fuqimisht me MCL-1 dhe reduktoi sasinë e BIM bashkë-imunoprecipituar me MCL-1 në një dozë të varur me një vlerë IC50 në gamën e ulët të μM.


=

RIDADR NONH për të gjitha llojet e transportit

Referencat:

[1]. Xiao Y, Nimmer P, Sheppard GS, Bruncko M, Hessler P, Lu X, Roberts-Rapp L, Pappano WN, Elmore SW, Souers AJ, Leverson JD, Phillips DC. MCL-1 është një përcaktues kyç i mbijetesës së qelizave të kancerit të gjirit: Validimi i varësisë së MCL-1 duke përdorur një inhibitor të molekulave të vogla shumë selektive. Mol Cancer Ther. 2015 gusht; 14 (8): 1837-47. doi: 10.1158 / 1535-7163.MCT-14-0928. Epub 2015 Mund 26. PubMed PMID: 26013319.

[2]. Leverson JD, Zhang H, Chen J, Tahir SK, Phillips DC, Xue J, Nimmer P, Jin S, Smith M, Xiao Y, Kovar P, Tanaka A, Bruncko M, Sheppard GS, , Anderson DJ, Wong C, Eastham-Anderson J, Ludlam MJ, Sampath D, Fairbrother WJ, Wertz I, Rosenberg Sh, Tse C, Elmore SW, Souers AJ. Frenuesit MCL-1 të fuqishëm dhe të përzgjedhur të molekulave të vogla demonstrojnë aktivitetin e vrasjes së qelizave të kancerit në shënjestër si agjentë të vetëm dhe në kombinim me ABT-263 (navitoclax). Vdekja e qelizave Dis. 2015 Jan 15; 6: e1590. doi: 10.1038 / cddis.2014.561. PubMed PMID: 25590800.

[3] .Për efikasitetin më të lartë të trajtimit me lëkurë me inhibitorin e proteinave BET dhe inhibitorin BCL2 ose MCL1 kundër qelizave progenitor të shpërthimit AML. Fiskus W, Cai T, DiNardo CD, Kornblau SM, Borthakur G, Kadia TM, Pemmaraju N, Bose P, Masarova L, Rajapakshe K, Perera D, Coarfa C, Mill CP, Saenz DT, Saenz DN, Sun B, Khoury JD , Shen Y, Konopleva M, Bhalla KN. Kanceri i gjakut J. 2019 Jan 15; 9 (2): 4. doi: 10.1038 / s41408-018-0165-5.

[4]. MCL-1 ose rezistenca e varur nga BCL-xL ndaj antagonistit BCL-2 (ABT-199) mund të tejkalohet me frenues specifik si agjentë të vetëm dhe në kombinim me ABT-199 në qelizat akute të leuçemisë mieloide. Wang Q, Wan J, Zhang W, Hao S. Leuk Limfoma. 2019 Jan 10: 1-11. doi: 10.1080 / 10428194.2018.1563694. [Epub përpara print]

[5]. Qëllimi i Mcl-1 pengon mbijetesën dhe vetë-rinovimin e qelizave të ngjashme me kancerin hepatocelular. Zhang H, Li G, Chen G, Zhang Y, Pan J, Tang H, Li J, Guo W, Zhang S. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2018 dhjetor 5. Pipi: S2210-7401 (18) 30261-4. doi: 10.1016 / j.clinre.2018.11.004. [Epub përpara print]